Myostatin-Hemmer: was die Muskelbremse kostet – und was die zwei Humanstudien messen

Es gibt ein Gen, dessen einzige Aufgabe darin besteht, Muskelwachstum zu bremsen. Mäuse, bei denen man es ausschaltet, haben doppelt so viel Skelettmuskel wie ihre Wurfgenossen; das ist seit Jahrzehnten bekannt und wird in jedem Lehrbuch erzählt. Es heißt Myostatin, ein TGF-Beta-ähnliches Signalprotein, das an Rezeptoren der Aktivin-Familie bindet und die Zellantwort auf proliferierende Signale herunterregelt. Wer die Bremse löst, gewinnt an Größe. Die Frage, um die seit zwanzig Jahren gestritten wird, ist eine andere: Bekommt man davon einen besseren Muskel, oder nur einen größeren?

Die Tiergeschichte, kurz und präzise

Die präklinische Lage ist beeindruckend, und sie ist breit. Mäuse mit gentechnisch überexprimiertem Follistatin im Muskelgewebe haben mindestens doppelte Muskelmasse, dieselbe Beobachtung wie bei Myostatin-Knockout-Mäusen. Bei Menschen ist Follistatin-344 in transgenen Duroc-Schweinen exprimiert worden: Der Rohanteil des Muskelfleisches lag in der ersten Generation bei 72,95 ± 1,0 Prozent gegenüber 69,18 ± 0,97 Prozent bei den Wildtypen, sechzehn Tiere pro Gruppe, mit histologisch sichtbarer Vergrößerung der Muskelfasern und deutlich niedrigerer Phosphorylierung von Smad2. Herzmuskelhypertrophie und Fortpflanzungsstörungen traten nicht auf.

Beim Menschen ist der wirksamste bisher beschriebene Ansatz ein Antikörper, Bimagrumab, der nicht das Myostatin selbst bindet, sondern den Aktivin-Rezeptor vom Typ II blockiert. In Mäusen führt das zu einer Muskelvergrößerung, die sogar über die alleinige Myostatin-Hemmung hinausgeht, und schützt vor atrophischen und glucocorticoidbedingten Schäden. Der Grund für den Umweg über den Rezeptor ist wichtig: Myostatin ist nicht das einzige Molekül an diesem Knotenpunkt, auch GDF11 und die Aktivine signalisieren dort. Wer nur Myostatin blockiert, lässt die anderen Signale durch; wer den Rezeptor blockiert, sperrt den ganzen Weg.

Und hier steht die eigentliche Schwierigkeit, sie ist in einer präklinischen Arbeit von 2014 ausformuliert: Derselbe Knotenpunkt, der den Muskel abbaut, ist auch der, der andere Gewebe versorgt. Ein Eingriff, der an ihm bremst, bremst dort nicht nur ab. Genau das werden die beiden Humanstudien zeigen.

Studie eins: 58 Frauen, ein Muskel, kein Kraftzuwachs

ACE-083 ist ein lokal wirkendes Follistatin-basiertes Therapeutikum, das Myostatin und weitere Muskelregulatoren bindet. Die erste Studie am Menschen ist eine Phase 1, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert und dosissteigernd, durchgeführt an 58 gesunden postmenopausalen Frauen, davon 42 unter ACE-083 und 16 unter Placebo. Verabreicht wurde ein- oder zweimal im Abstand von drei Wochen, ausschließlich einseitig, in den Oberschenkelmuskel oder in den vorderen Schienbeinmuskel. Eine kleine, saubere Studie an gesunden Freiwilligen, mit genau der Prüfung, die man in dieser Phase braucht.

Das Ergebnis: keine schweren unerwünschten Ereignisse, keine dosislimitierende Toxizität, keine Abbrüche wegen Nebenwirkungen. Und als maximale Veränderung, angegeben als Mittelwert mit Standardabweichung, eine Volumenzunahme von 14,5 ± 4,5 Prozent im Oberschenkelmuskel und von 8,9 ± 4,7 Prozent im vorderen Schienbeinmuskel. Das ist eine erstaunlich saubere Zahl für einen muskulären Eingriff, und sie steht auf Seite 921 in Muscle Nerve.

Direkt darunter steht der zweite Satz des Ergebnisses: Bei der mittleren Muskelkraft wurden keine signifikanten Veränderungen beobachtet. Die Autoren, es sind Mitarbeiter des entwickelnden Unternehmens, formulieren es vorsichtig und nennen es einen kurzfristigen, lokalen, gezielten Muskelzuwachs. Es lohnt sich, beides zu lesen: Der Muskel wächst in dieser Studie messbar, und die Kraft ändert sich nicht. Mehr Volumen ist nicht mehr Leistung. Das ist kein Skandal, das ist eine Information über Muskel, und sie steht im selben Absatz.

Studie zwei: 251 Menschen, 52 Wochen, kein Meter

RESILIENT ist die große Studie, und sie ist unangenehm klar. Eine randomisierte Phase 2b an 38 Prüfzentren in Australien, Europa, Japan und den USA, Teilnehmer zwischen 36 und 85 Jahren, randomisiert im Verhältnis eins zu eins zu eins zu eins auf vier Arme: Bimagrumab in drei Dosisstufen oder Placebo, intravenöse Infusion alle vier Wochen über mindestens 48 Wochen, primärer Endpunkt die Gehstrecke im Sechs-Minuten-Test in Woche 52, registriert als NCT01925209, finanziert von Novartis. Eingeschlossen wurden 251 Personen, 63 in jeder Wirkstoffgruppe und 62 unter Placebo.

Der Primärendpunkt fiel in allen drei Dosisstufen ins Leere. Für die höchste Dosis lag der Unterschied der Gehstrecke gegenüber Placebo bei plus 17,6 Metern, mit einer Standardabweichung des Schätzers von 14,3, einem 99-Prozent-Konfidenzintervall von minus 19,6 bis 54,8 und einem p-Wert von 0,22. Für die mittlere Dosis plus 18,6 Meter, p gleich 0,19. Für die niedrigste Dosis minus 1,3 Meter, p gleich 0,93. Keine der drei Zahlen ist ein Ergebnis, und die Autoren formulieren es genau so: gutes Sicherheitsprofil im Vergleich zu Placebo, aber keine Verbesserung der Gehstrecke.

Bei den Nebenwirkungen wird es unübersichtlicher. Stürze traten bei 76, 87, 86 und 84 Prozent der Gruppen auf, Placebo eingeschlossen. Muskelspasmen: 51, 68 und 40 Prozent in den Wirkstoffgruppen gegen 21 Prozent unter Placebo. Durchfall: 52, 44 und 32 gegen 18. Zu Abbrüchen kam es bei je 6 Prozent in den Wirkstoffgruppen und bei 2 Prozent unter Placebo. Bei der höchsten Dosis meldeten ein Drittel der Teilnehmer mindestens ein schweres unerwünscht Ereignis. Es ist eine Krankheit, bei der Stürze ohnehin häufig sind, und genau darin liegt die Schwierigkeit: Das Signal, das man suchen würde, ist im Rauschen des Grundgeschehens verschwunden.

Was man daraus lernt, wenn man es nüchtern liest

Zwei Studien, zwei Konsortien, zwei Jahre Abstand, und ein gemeinsames Muster: Der Muskel wird messbar größer, und die Funktion bleibt, wo sie war. Im ersten Fall war es die Kraft bei gesunden Frauen über wenige Wochen, im zweiten die Gehstrecke bei kranken Menschen über ein Jahr. Als Nebenbefund beider Studien: Wenn man den Aktivin-Rezeptor blockiert, kommt eine ganze Reihe von Signalen nicht mehr an, die man nicht blockieren wollte. Bei gesunden Frauen kann man das tolerable finden. Bei Menschen mit einer fortschreitenden Muskelerkrankung ist eine eingeschränkte Erholungsfähigkeit keine Nebensache, und die Autoren haben deshalb auch den schwersten Endpunkt gewählt, den es dafür gibt: gehen.

Die ehrliche Fassung des Werbeversprechens, das auf der Verpackung steht, wäre also: Myostatin-Hemmer machen Muskelvolumen, nicht Muskelarbeit. Wer mehr Muskel haben will, bekommt möglicherweise mehr Muskel. Wer schneller die Treppe hoch will, hat bisher keine Studie, die ihm das bestätigt. Und wer das Gegenteil behauptet, hat ebenfalls keine.

Das ist keine enttäuschende Geschichte, das ist eine nützliche. Ein Signalweg, dessen Hemmung im Mausmodell Muskelzuwachs bringt, ist der bestdokumentierte molekulare Hebel, den die Sportmedizin je besessen hat. Dass er beim Menschen bisher nur die Optik verändert, ist eine Information über Menschen, und sie gehört auf dieselbe Seite wie die Hoechstwerte aus dem Labor.

Wer sich die Substanzen selbst ansehen will statt die Zusammenfassungen: die Referenzseite zu den Myostatin-Hemmern und Follistatin-344 sammelt beide Studien und die präklinischen Arbeiten — und von dort aus führt der Weg zu den Molekülen selbst, so wie sie im Handel erhältlich sind: als Peptid für die Forschung.