Ibutamoren: was der orale Wachstumshormon-Sekretagog auslöst – und was nicht

Es gibt eine Klasse von Mitteln, die als Geheimnis verkauft wird und deren Wirkmechanismus in einem wissenschaftlichen Sinn gar kein Geheimnis ist: orale Wachstumshormon-Sekretagogen. Sie ahmen das Wachstumshormon nach, das der Körper nachts ohnehin ausschüttet, indem sie die Hypophyse dazu bringen, mehr abzugeben. Ibutamoren, der Wirkstoff von MK-677, ist das am besten untersuchte Exemplar dieser Klasse – und die Datenlage, die daraus folgt, ist ungewöhnlich ehrlich. Ich habe drei randomisierte Studien gelesen. Zwei zeigen, dass die Achse reagiert. Eine zeigt, dass das nichts ändert.

Der Puls bleibt, er wird nur höher

Der Ausgangspunkt ist eine Überlegung aus der Gerontologie: Mit dem Alter sinkt die Aktivität der Wachstumshormon-Achse, und das geht einher mit ungünstigerer Körperzusammensetzung und mehr Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Studie, die daraus einen Versuch macht, ist 1996 an der University of Virginia erschienen. Zweiunddreißig gesunde Personen, davon 15 Frauen und 17 Männer, zwischen 64 und 81 Jahren, randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert. Zwei Perioden von 14 und 28 Tagen, Blutentnahme alle 20 Minuten über volle 24 Stunden – wer diese Studie gelesen hat, weiß, dass sie teuer war, Zeit und Mühe.

Das Ergebnis ist technisch und beeindruckend zugleich. Mit fünfundzwanzig Milligramm täglich stieg die mittlere Wachstumshormonkonzentration über 24 Stunden um 97 Prozent, gemessen als Mittelwert mit Standardfehler. Wichtig ist der Zusatz: Der Anstieg kam nicht durch mehr Pulsschläge zustande. Die Pulsamplitude nahm zu, der Tiefpunkt zwischen den Pulsen stieg, die Anzahl der Pulse blieb unverändert. Das Medikament hat den Rhythmus nicht verändert, sondern die Höhe.

Der IGF-I-Spiegel, das zweite Glied der Kette, landete im Bereich junger Erwachsener: 141 ± 21 Mikrogramm pro Liter zu Beginn, 219 ± 21 nach zwei Wochen, 265 ± 29 nach vier Wochen. Auch das Kortisol blieb unverändert, und der Prolaktinspiegel stieg um 23 Prozent, ohne den Normalbereich zu verlassen.

Und dann steht im selben Absatz der Satz, der in jeder Zusammenfassung verschwindet und den ich hier nicht verschwinden lasse: Der Nüchternblutzucker stieg signifikant, von 5,4 ± 0,3 auf 6,8 ± 0,4 mmol/l. Das ist kein Detail am Rand, das ist der Preis der Achse, die man da oben anhebt. IGF-I geht in die Insulinsensitivität ein, und wenn der eine Wert steigt, ist der andere selten neutral.

Der Knochenumsatz: Resorption und Bildung zugleich

1999 kam der zweite Datensatz, diesmal zu den Knochen, und er ist der interessanteste, weil er zeigt, wie schwer sich ein Mittel rückwärts rechnen lässt. 187 ältere Erwachsene, drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien, zwei bis neun Wochen Dauer. Gemessen wurden Marker des Knochenabbaus im Urin und Marker des Knochenaufbaus im Serum.

Im Teilstudium mit funktionell eingeschränkten Personen standen am Ende 105 Teilnehmende, von denen 63 unter MK-677 und 28 unter Placebo die neun Wochen abschlossen. Das Osteocalcin, ein Marker des Aufbaus, stieg um 29,4 Prozent, die knochenspezifische alkalische Phosphatase um 10,4 Prozent, und der Abbaumarker im Urin um 22,6 Prozent – alle drei signifikant gegenüber Placebo.

Man kann das als Erfolg lesen. Man kann es genauso als Warnung lesen, denn Abbau und Bildung stiegen gemeinsam, und die Dauer von neun Wochen erlaubt keine Aussage darüber, ob am Ende ein dichterer oder ein poröserer Knochen steht. Ein Medikament, das den Umsatz ankurbelt, ist kein Medikament gegen Brüchigkeit, solange die Bilanz nicht gemessen wurde. Diese Studien haben sie nicht gemessen.

Der Test, bei dem es hätte auffallen müssen

Die dritte Studie ist der Grund, warum ich diesen Artikel schreibe. Merck untersuchte 563 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimerkrankheit, fünfundzwanzig Milligramm gegen Placebo, täglich über zwölf Monate; 416 beendeten Behandlung und Untersuchungen. Der Hintergrund war nicht willkürlich: Im Tiermodell erhöht IGF-1 die Ausscheidung von Beta-Amyloid, dem Stoff, dessen Ablagerung als pathologisches Merkmal der Krankheit gilt, und der IGF-1-Spiegel sinkt mit dem Alter und noch weiter bei Alzheimer.

Die Zielverstrickung stimmte. Der IGF-1-Spiegel stieg nach sechs Wochen um 60,1 Prozent und nach zwölf Monaten um 72,9 Prozent. Man kann sich keinen besseren Beleg dafür vorstellen, dass die Substanz dort ankam, wo sie sollte.

Und dann, wörtlich im Abstract: Zwischen den Behandlungsgruppen gab es auf der CIBIC-plus, der kognitiven Subskala der Alzheimer’s Disease Assessment Scale, der ADCS-ADL und der CDR-Summe keinen signifikanten Unterschied über zwölf Monate. Der Titel des Artikels sagt dasselbe: wirkungslos beim Verlangsamen des Krankheitsfortschritts.

Was daraus folgt – und was nicht

Drei Sätze, mehr ist die Evidenz nicht her. Erstens: Der Wirkmechanismus von Ibutamoren ist gut belegt und gut verstanden – die Hormonachse reagiert, pulsatil, mit höheren Pulsen. Zweitens: Diese Aktivität übersetzt sich in den Studien, die einen klinischen Endpunkt gemessen haben, bisher nicht in einen Vorteil – bei der Knochenmasse in einen Umsatz ohne Bilanz, bei den 563 Alzheimer-Patienten in gar nichts. Drittens: Der Nüchternblutzucker steigt unter der höchsten Dosis, und wer über Stoffwechsel redet, muss das dazusagen.

Der Rest ist Werbung. Wenn man eine Zahl auf einer Verpackung sieht, ist die ehrliche Frage nicht, ob sie stimmt, sondern welcher Endpunkt dahintersteht. Genau diese Unterscheidung – Hormonachse, Umsatz, klinisches Ergebnis – findet man in einer Händlerliteratur, die den ganzen Weg abbildet, vom Pulsmessversuch von 1996 über die Fettfreimass-Studie bis zum Zweijahresversuch, mit 65 älteren Erwachsenen, Fettfreimasse oben und viszerales Fett unten: Ibutamoren (MK-677), das orale Sekretagog und sein Versuch. Der Abschnitt am Ende dieser Seite heißt „was die Daten nicht zeigen”, und der ist der Grund, warum ich die drei Studien oben in dieser Reihenfolge gebracht habe.